O câncer de pulmão de pequenas células (CPPC) é uma doença maligna altamente agressiva, conhecida por seu rápido crescimento e metástase precoce, sendo responsável por aproximadamente 10% a 15% de todos os casos de câncer de pulmão. A lurbinectedina, um análogo sintético do alcalóide de origem marinha trabectedina, emergiu como um agente terapêutico promissor para CPPC. Como fornecedor líder de Lurbinectedina para tratamento de câncer de pulmão de pequenas células, estou animado para me aprofundar no mecanismo de como a Lurbinectedina tem como alvo as células SCLC.
1. Interação com DNA
A lurbinectedina exerce sua ação primária ligando-se ao sulco menor do DNA. Possui alta afinidade por sequências ricas em guanina - citosina (GC). A droga forma uma ligação covalente com o grupo amino C2 dos resíduos de guanina na dupla hélice do DNA. Esta ligação covalente distorce a estrutura do DNA, levando a uma série de efeitos posteriores nos processos relacionados ao DNA.
A estrutura distorcida do DNA perturba as interações normais DNA-proteína. Por exemplo, pode interferir com a ligação dos factores de transcrição às suas sequências de ADN alvo. Os factores de transcrição são proteínas que regulam a transcrição dos genes, e a ligação da Lurbinectedina ao ADN bloqueia o seu acesso a estas regiões reguladoras. Esta interferência resulta na inibição da transcrição genética, particularmente de genes que são essenciais para a sobrevivência, proliferação e crescimento de células CPPC.
No SCLC, existem muitos oncogenes que são transcritos ativamente para promover o crescimento de células tumorais. Ao impedir a transcrição destes genes, a Lurbinectedina pode prejudicar a capacidade das células SCLC de manter o seu fenótipo maligno. Além disso, também pode afetar a transcrição de genes envolvidos nos mecanismos de reparação do DNA. Isto é crucial porque as células CPPC dependem frequentemente da reparação eficiente do ADN para neutralizar os danos no ADN causados por vários factores, incluindo quimioterapia e radioterapia. Quando a Lurbinectedina inibe a transcrição de genes relacionados ao reparo do DNA, as células CPPC tornam-se mais vulneráveis a danos no DNA, o que acaba levando à morte celular.
2. Impacto na RNA Polimerase II
A RNA polimerase II é uma enzima responsável pela transcrição de genes codificadores de proteínas em células eucarióticas. Foi demonstrado que a lurbinectedina tem como alvo específico a RNA polimerase II. Quando a lurbinectedina se liga ao DNA, ela retém a RNA polimerase II no modelo de DNA.
Esta captura da RNA polimerase II tem duas consequências significativas. Em primeiro lugar, interrompe a fase de alongamento da transcrição. Supõe-se que a RNA polimerase II se mova ao longo da fita de DNA para sintetizar o RNA mensageiro (mRNA) a partir do modelo de DNA durante o processo de alongamento. No entanto, a presença de DNA ligado à lurbinectedina impede esse movimento, levando à paralisação da RNA polimerase II.
Em segundo lugar, o complexo de RNA polimerase II paralisado torna-se um sinal para o recrutamento de maquinaria de reparação do DNA. Mas, em vez de reparar efetivamente o DNA, esse recrutamento leva à ativação de um processo chamado reparo por excisão de nucleotídeos acoplados à transcrição (TC - NER). Nas células SCLC, a ativação de TC - NER no contexto do DNA ligado à Lurbinectedina resulta na geração de quebras de fita dupla no DNA. As quebras de fita dupla são extremamente perigosas para as células, pois podem levar à instabilidade genômica e à morte celular se não forem reparadas adequadamente. Uma vez que os mecanismos de reparo do DNA das células SCLC já estão comprometidos pela inibição da transcrição genética relacionada ao reparo do DNA induzida pela Lurbinectedina, essas quebras de fita dupla muitas vezes não podem ser corrigidas, empurrando as células para a apoptose.
3. Efeitos no microambiente tumoral
Além dos seus efeitos diretos nas células do CPPC, a lurbinectedina também tem impacto no microambiente tumoral. O microambiente tumoral consiste em vários tipos de células, incluindo células imunes, fibroblastos e células endoteliais, bem como componentes da matriz extracelular. Esses elementos desempenham papéis cruciais no crescimento, invasão e metástase do tumor.
A lurbinectedina pode modular a função das células imunológicas dentro do microambiente tumoral. Por exemplo, pode reduzir a produção de citocinas e quimiocinas que promovem o recrutamento e ativação de células imunossupressoras, como células T reguladoras e células supressoras derivadas de mieloides. Ao diminuir a presença dessas células imunossupressoras, a Lurbinectedina pode aumentar a resposta imune antitumoral.
Além disso, a Lurbinectedina afeta as células endoteliais que formam os vasos sanguíneos que irrigam o tumor. Pode inibir a angiogênese, o processo de formação de novos vasos sanguíneos. Os tumores requerem um fornecimento contínuo de nutrientes e oxigênio, fornecido pelos vasos sanguíneos. Ao suprimir a angiogênese, a Lurbinectedina pode privar os tumores de CPPC de recursos essenciais, inibindo assim seu crescimento e metástase.
4. Comparação com outras drogas e terapias complementares
No campo do tratamento do CPPC, existem outros medicamentos disponíveis, comoFondaparinux Sódico Antitrombose, que é usado principalmente como anticoagulação em pacientes com câncer para prevenir coágulos sanguíneos;Antimicrobianos glicopeptídicos de espectro estreito de cloridrato de vancomicina, um conhecido medicamento antibacteriano; eMedicamento antifúngico sistêmico de micafungina sódica, que é usado no tratamento de infecções fúngicas. No entanto, estes medicamentos têm mecanismos de ação diferentes em comparação com a Lurbinectedina.
A capacidade única da lurbinectedina de atingir diretamente o DNA e os processos de transcrição das células SCLC a diferencia desses medicamentos. Entretanto, também pode ser usado em combinação com outras terapias para aumentar o efeito do tratamento. Por exemplo, pode ser combinado com medicamentos quimioterápicos tradicionais. A combinação de Lurbinectedina com agentes quimioterápicos à base de platina pode levar a efeitos sinérgicos. O dano ao DNA causado pela Lurbinectedina pode tornar as células do CPPC mais sensíveis aos efeitos citotóxicos dos medicamentos de platina, melhorando a taxa de resposta geral e os resultados de sobrevivência dos pacientes.
5. Conclusão e apelo à ação
Concluindo, a Lurbinectedina tem um mecanismo de ação multifacetado no direcionamento às células CPPC. Sua capacidade de se ligar ao DNA, interromper a transcrição, induzir danos ao DNA, modular o microambiente tumoral e potencialmente ser combinada com outras terapias torna-o uma arma poderosa na luta contra o CPPC.
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Referências
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- Perez - Garcia JL, Felip E, Vieira AL, et al. Lurbinectedina em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células após falha de platina: um estudo de fase 2, de braço único, aberto. Lanceta Oncol. 2020;21(6):845 - 854.
- Calvo E, de la Cruz - Merino L, García - Albeniz X, et al. A lurbinectedina (PM01183) é um potente inibidor da transcrição oncogênica no câncer de pulmão de pequenas células. Câncer Descoberta. 2017;7(6):620 - 630.