Antibióticos peptídicos cíclicos da daptomicina

Nome em inglês: daptomicina
Número CAS: 103060-53-3

Fórmula Molecular: C72H101N17O26

Peso molecular: 1.620,67

Einecs no.: 600-389-2
Categorias relacionadas:
Materia Medica; droga bruta; antibiótico; Intermediários médicos; Outras classes de antibióticos; acridina; Classe de fermentação; Metabólitos microbianos; Antibióticos lipopeptídicos cíclicos; Matérias -primas orgânicas; API farmacêutica; matéria-prima; Inibidores de moléculas pequenas; Inibidores de pequenas moléculas, produtos naturais; Intermediários químicos; Indústria farmacêutica e química; artigo de controle; Controle-Impletity Control; API de medicamento bruto; Materia Medica; Materiais de materiais pratos médicos; Controle Artigo-Chinês Controle da Medicina; Pesquisa científica da API farmacêutica Matérias -primas; Medicina, pesticidas e corantes intermediários; Preparação do SupOF ChemicalBook; API/ intermediário; Impurezas de drogas químicas-daptomicina; Intermediário antidrogas; Engenharia Bioquímica; Reagente-antibiótico bioquímico geral; reagente químico; reagente; matéria -prima química; Antibacteriano; Intermediários e Finechemicals; Farmacêuticos; ChiralRagents; Heterociclos; API; Virad; Inibidores.
O arquivo mol, 103060-53-3. Mol

Fórmula estrutural:

A natureza da daptomicina
Ponto de fusão: 202-204? C
Ponto de ebulição: 2 0 78,2 ± 65,0 C (previsto)
Densidade: 1,45 ± 0. 1g/cm3 (previsto)
Ponto de flash: 87 graus
Condições de armazenamento: SealedIndry, StoreInfreezer, em {{0}} química
Solubilidade: solúvel em metanol: 5 mg/ml
Formulário: pó
Coeficiente de aciidade (pk a): 4. 00 ± 0. 10 (previsto)
Cor: incolor a amarelo pálido
Fonte biológica: Streptomycesrososeosporus
Comprimento de onda máximo: (λ max) 260nm (etoh) (deixe.)
Merck14.2823
Estabilidade: estável por 2 anos a partir da data da compra. A solução DMSO ou etanol pode ser armazenada em -20 grau para até 3 meses.inchikey: doaklvkfurwedj-rwdrxurgsa-n
Métodos de uso e síntese de daptomicina

Antibiótico
Daptomycin is a completely new structured cyclic lipopeptide antibiotic extracted from the fermentation broth of Streptomyces (S.reseosporus), Discovered by Eli Lilly in the 1980s, Was successfully developed by Cubist Pharmaceuticals in 1997, Not only does it have a novel chemical structure, And its mode of action is different from any approved antibiotic: by disrupting the transport of amino acids to the cell A membrana, impedindo assim a biossíntese de açúcares de poli do peptídeo de parede celular bacteriana, alterando as propriedades da membrana plasmática celular, pode atrapalhar a função da membrana celular bacteriana em múltiplos aspectos e matou rapidamente as bactérias Gram-positivas. Além de agir em bactérias gram-positivas mais relevantes clinicamente relevantes, a daptomicina é mais importante in vitro contra isolados com propriedades de resistência, como a meticilina (meticilina), vancomicina e linezolano. Esta propriedade é de grande significado clínico para pacientes infectados criticamente.
A daptomicina foi aprovada pela primeira vez para o tratamento de infecções graves de pele em setembro de 2003 e para doenças infecciosas em março de 2006.
Foi aprovado pela Comissão Europeia em janeiro de 2006 para o tratamento de infecções complexas de pele e tecidos moles causados ​​por certas bactérias gram-positivas.
Em Setembro 6,2007, Cubista Farmacêuticos anunciou que a UE aprovou seu antimicrobiano medicamento daptomicinaparainjeção (CChemicalbookubicin) para injeção para o tratamento de direita infecção coração endocardite causada por Glutococo aureus e Staphylococcus aureus bacteremia associada com direita coração infecção endocardite ou complexo pele e tecidos moles infecções.
Em 29 de julho de 2010, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) divulgou informações para alertar pacientes e profissionais médicos de que o uso da droga intravenosa daptomicina (daptomicina, fabricada pela empresa farmacêutica cubista, nome comercial ChemicalBookBicin) pode causar pneumonia oncitítica. A pneumonia oncocítica é uma doença rara e muito grave, cujos sintomas incluem principalmente febre, tosse, falta de ar e dispnéia.
O pseudônimo de daptomicina é chamado de daptomicina.

 Atividade bacteriostastic; bacteriostase

Estudos mostraram que a atividade do espectro antibacteriano da daptomicina é semelhante à da vancomicina, principalmente com um forte efeito antibacteriano em cocos Gram-positivos, como Mic=0. 0. 5 ug/ml para grama spp e químicobookmic=0. 25 a 2,0 ug/ml para enterococos. A daptomicina também possui um amplo espectro de atividade antimicrobiana contra anaeróbios Gram-positivos, com Mic=0.

Daptomycin has good antibacterial activity against resistant bacteria of various antibiotics, For example, MIC {{0}}.06 ~ 0.5 ug/ml for methicillin-resistant Staphylococcus species (MRSA), MIC=0.0625 to 1 ug/ml for methicillin resistant SuperStaphylococcus, Mic=0. 12 a 0,5 ug/ml para Staphylococcus ChemicalBook resistente a oxacilina, Mic=2. 5 ug/ml para enterococci altamente resistente a aminoglicando unsiatics, micro-roc, micro-=0}.=1 a 2 ug/ml para enterococos resistentes.

 Toxicologia

De acordo com os dados fornecidos pelo Lilly Pharma Laboratory, a daptomicina é um antibiótico relativamente seguro e baixo tóxico. Ld 50=142-159 mg / kg (cão 2 0 0mg / kg) em camundongos, perda de peso, perda de apetite e ld 50=25-200 mg / kg em macacos. Os principais sintomas são letargia, fraqueza muscular, ataxia, fosfocinase de creatinina elevada e leve irritação após contato com a pele e visual. Após um mês de administração de camundongos (injeção intravenosa) em 25-125 mg / kg, a degeneração da epiderme em forma de química do tubo do córtex renal e o músculo esquelético ocorreu em cada grupo de dose. No grupo de dose de 150 mg / kg, a degeneração do nervo ciático também apareceu, mas não afetou a fertilidade e não teve efeito teratogênico. No experimento de toxicidade crônica {7}} mês, os cães receberam daptomicina intravenosa na dose de 2,10,40 mg / (kg d). Somente o grupo de 40 mg / (kg d) mostrou perda de geniculis e degeneração moderada de neuroaxon e velocidade de neurotransmissão leve, mas a função foi normalizada após 2 semanas. Uma dose de 2,0 mg / kg não teve efeito no músculo humano e no sistema nervoso.

 Mecanismo de ação

Na estrutura da daptomicina (preta), a estrutura do anel é a extremidade polar e a cauda é a extremidade não polar, que é próxima da estrutura das moléculas de fosfolipídios. Under the action of calcium ions, similar with PG phospholipids (yellow) on the cell membrane, inserted into the bilayer, oligomerization forms the functional pore of octahedral, cell membrane destruction, K + efflux, fine Chemicalbook cell depolarization, this loss of cell membrane potential inhibits the synthesis of DNA, RNA and protein, and eventually leads to bacterial cell death. Esse mecanismo de ação da daptomicina é diferente de qualquer outro antibiótico, mesmo que a anfotericina B atue na membrana celular.

O mecanismo de ação da daptomicina é diferente de outros antibióticos, o que dificulta a biossíntese do peptidoglicano na parede celular bacteriana alterando a natureza da membrana plasmática celular. Além disso, pode destruir a membrana celular das bactérias, por isso pode ser difícil para as bactérias desenvolver resistência à daptomicina.

 Farmacocinética

Seis doses diferentes de {{0}}. (V =0. 1 ~ 0. 2l/ kg) e depuração renal clr =0. 17 ~ 0,2ml/ (min kg). A daptomicina existe basicamente na forma de agente ativo não metabólico no sangue, e o rim é o principal órgão metabólico, cerca de 78% da daptomicina é excretada da urina e os metabólitos da daptomicina existem na urina. A distribuição da daptomicina no corpo não é completamente clara. Em pacientes com sepse e endocardite, ChemicalBook de totomicina 3mg / kg a cada 12h, a concentração de pico no sangue (CMAX) teve uma média de 35,45 em comparação com voluntários saudáveis, um volume de distribuição em estado estacionário aumentado (VSS=0. 21) e a folga (CL) aumentou 22%.

 Atividade in vivo e aplicações clínicas

Este produto é usado principalmente no tratamento da endocardite, sepse, peritonite e infecção do trato urinário causado por espécies de Staphylococcus, espécies de Streptococcus e espécies de Enterococcus, especialmente a endocardite causada por várias cepas resistentes a drogas. Experimentos em animais mostraram que o tratamento de endocardite, peritonite, pneumonia, medulpite e outras doenças causadas por MRSA ou outras cepas resistentes é melhor ou igual à vancomicina, e a daptomicina é T1 / 2 in vivo e tem menos efeitos colaterais tóxicos, por isso tem um valor de aplicação clínica considerável. Em outubro de 1990, foi relatado o primeiro caso de daptomicina à endocardite causada pela cepa resistente a Aureus. A análise da alta afinidade da daptomicina e da proteína (90%), dose baixa e os parâmetros farmacocinéticos do paciente são diferentes dos de pessoas saudáveis, e a farmacologia e a aplicação clínica da daptomicina continuam.

 Tolerância

A probabilidade de cepas resistentes à daptomicina é baixa e a resistência não é forte. De Streptococcus pneumoniae, Enterococcus e Staphylococcus, a triagem in vitro de cepas resistentes a daptomicina de S. pneumoniae tiveram a maior probabilidade de 1. Após três passagens com meio sem antibióticos, a resistência diminuiu para 1/2 para 1/4 e, no modelo de endocardite de coelho, 13% dos coelhos desenvolveram a daptomicina resistente à daptomicina, sugerindo que a estabilização da resistência da daptomicina pode, mas a resistência não foi uma multidão.

 Interação medicamentosa

Daptomycin with netemm, amikacin, imipenem, fosfomycin, have synergistic effect, can improve antibacterial activity, with teicoplanin, vancomycin with SmaGmrBla-enterococcus has very good antibacterial activity, Chemicalbook daptomycin and gentamicin with glycopeptide resistant antibiotics streptococcus fecal bacteria also have efeito sinérgico. Isso foi demonstrado em modelos animais. A daptomicina pode reduzir sua nefrotoxicidade, o efeito oposto da vancomicina.

 Usar

Intermediários médicos para o tratamento de infecções simultâneas na estrutura da pele e da pele causadas por algumas cepas suscetíveis a Gram-positivas.

 Informações de segurança

WGK Alemanha: 3

Número RTECS: HB5626000

Código aduaneiro: 29419090

Toxicidade: LD50 IV em camundongos: 600 mg / kg (Debono)

Informações do MSDS

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